2000年，小栗旬参演电视剧《夏之雪》，饰演一名有听力障碍的高中学生；2011年，参演电视剧《爱在记忆深处》。
2002年，小栗旬参演改编自同名漫画的青春校园剧《
极道鲜师》，饰演“内山春彦”一角；2003年，与长泽雅美合作主演电影《
机器人竞赛》。
2005年，小栗旬与井上真央、松本润、松田翔太等演员出演电视剧《花样男子》，饰演F4成员之一的“花泽类”一角。
2006年，小栗旬主演名侦探柯南第一部真人版电视剧《致工藤新一的挑战书离别前的序章》，饰演工藤新一。
2007年，7月小栗旬与堀北真希主演青春校园电视剧《花样少年少女》，饰演“佐野泉”一角。该剧改编自日本漫画《偷偷爱着你》，不仅以平均收视率17.33%成为当季收视冠军，最高收视率更是达到21%。10月主演由三池崇史执导的电影《
热血高校》，该影片取得25亿日元票房成绩。11月连续2周担任纪录片节目《情热大陆》的解说广播员。12月在名侦探柯南第二部真人版电视剧《工藤新一的复活》中再次出演工藤新一。
2008年，4月小栗旬在电视剧《贫乏男子》中饰演一名贫穷大学生；2009年，1月参演改编自火坂雅志同名小说的大河剧《天地人》，饰演主角“直江兼续”的好友“石田三成”。4月主演电影《
热血高校2》，再次出演“泷谷源治”一角。10月在与水岛宏合作拍摄的电视剧《东京DOGS》中饰演一名刑警，该剧开播收视率即达到18.7%。
2010年，7月参演电影《跳跃大搜查线3：开释罪犯》，该影片累计突破73亿日元票房。同年执导首部电影《终有一天》。10月小栗旬时隔三年再次与井上真央合作，主演改编自同名漫画的电视剧《兽医杜立德》；2011年，5月小栗旬与长泽正美主演由片山修执导的电影《岳》。该影片主要描述登山救助队故事，累计票房达到20亿日元。7月参演电视剧《荒川爆笑团》，在其中扮演河童村长一角。
2012年，2月与役所广司主演励志电影《啄木鸟和雨》，该影片入围了第24届东京国际电影节竞赛单元。7月和石原里美搭档主演电视剧《富贵男与贫穷女》；2013年，参演电视剧《woman》和电影《
少年H》。
2014年，1月小栗旬在改编自漫画的动画电影《船长哈洛克》中为主人公哈洛克配音。4月主演惊悚悬疑电视剧《Border》。8月主演由北村龙平执导的真人电影《
鲁邦三世》，该影片自上映起10天内票房便突破11亿日元。10月主演历史电视剧《
信长协奏曲》，饰演一名意外穿越至战国时代的高中生。
2015年，1月小栗旬搭档生田斗真、上野树里出演电视剧《无间双龙》，饰演一名黑帮头目。10月参演的电影《
银河街道》上映。出演TBS金十档剧集《产科医鸿鸟》。
